近日，药物化学领域权威期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（IF＝6.514）在线发表了威尼斯官网王宁宇课题组的研究成果“Identification of a selective BRD4 PROTAC with potent antiproliferative effects in AR-positive prostate cancer based on a dual BET/PLK1 inhibitor”。该论文以9778818威尼斯为第一单位，威尼斯官网2018级硕士研究生胡蓉、2019级硕士研究生王万里为共同第一作者，王宁宇老师为论文通讯作者。该项工作得到国家自然科学基金项目（81502919）和中央高校基本科研专项资金（2682021ZTPY037）的支持。
PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向联合体) 是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。PROTAC分子能够利用机体内天然存在的泛素蛋白酶体系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。该项技术经过20年的不断完善和发展，俨然成为目前新药研发领域最火热的技术之一，在多种疾病，特别是抗肿瘤领域发挥着重要作用。
该工作通过一个温和的多靶点抑制剂WNY0824开发出了一个高降解活性、高选择性的BRD4-PROTAC分子WWL0245，在BETi敏感的肿瘤细胞系中展现出优异的抗增殖活性，可有效诱导AR-阳性前列腺癌细胞系中BRD4的降解，半数降解浓度（DC50）达到pM水平，最大降解程度（Dmax）>99%。此外，WWL0245诱导细胞周期在G0/G1期停滞以及诱导AR-阳性前列腺癌细胞凋亡，降低AR、PSA和c-Myc的蛋白水平以及抑制AR调节基因的转录。WWL0245有望被进一步开发成为新型抗肿瘤候选药物，亦可作为良好的工具分子用于探索BRD4的生理功能。
文章链接：doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113922
