近期，9778818威尼斯“小分子天然药物” 团队在天然产物化学领域权威期刊《Journal of Natural Products》上以威尼斯官网为唯一署名单位发表了题为“Pd-Catalyzed Direct Diversification of Natural Anti-Alzheimer’s Disease Drug: Synthesis and Biological Evaluation of N-Aryl Huperzine A Analogues”的研究论文。该工作得到了国家自然科学基金的资助。威尼斯官网硕士研究生缪世兴和博士研究生万琳茜为共同第一作者，硕士研究生贺帧翔参与了部分工作，周先礼教授、李晓欢博士和高峰教授为共同通讯作者。
活性天然小分子化合物是药物研发的重要来源，对活性天然小分子化合物进行结构修饰及衍生，能够获得大量可用于活性筛选的天然小分子化合物类似物，进而增大发现活性更优、副作用更少的药物先导化合物的几率。在传统药物研发领域，对药物进行结构改造和优化往往从中间体的修饰开始，步骤冗长，耗时久，经济性差。特别对于活性天然药物来说，由于其环系复杂、官能团众多，大大增加了修饰的难度和成本。因此，寻找一种可以直接对复杂天然产物进行选择性修饰的方法，在药物研发领域具有重要意义。金属催化的偶联反应是有机合成中常见的简洁高效地构建C-C、C-N、C-O等化学键的方法。高峰教授提出，采用Late-Stage functionalization策略，将金属催化的C-H/N-H/C-C等功能化反应，应用于复杂小分子药物及活性天然产物系统性结构修饰中，通过化学选择性的一步反应，简洁高效完成系列衍生物的合成，用于活性评价及构效关系研究。
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默症已成为严重的公众健康问题，寻找疗效更优、副作用更小的治疗阿尔茨海默症的先导化合物迫在眉睫。石杉碱甲是自蛇足石杉中获得的倍半萜类生物碱，目前已在我国上市，用于治疗中、老年良性记忆障碍及各型痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍。研究表明，石杉碱甲是一种高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与其它乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，石杉碱甲更易透过血脑屏障、口服生物利用度更高、药效持续时间更长。但与此同时，服用石杉碱甲也可能会出现头晕、恶心、呕吐、腹泻、疲劳和食欲不振等不良反应。由于石杉碱甲具有复杂的环系结构及众多官能团，故仅有少量文献报道对其进行结构修饰来降低上述副作用，而直接对石杉碱甲进行系统性结构修饰的研究更是一片空白。
本工作首次报道了金属催化在复杂天然产物系统性结构修饰中的应用—以抗AD天然药物石杉碱甲为研究对象，首次采用钯催化的Buchwald−Hartwig偶联反应构建碳氮键，以一步反应，系统性合成了32个N-芳基石杉碱甲衍生物。值得指出的是，该反应体系具有极好的化学选择性，在反应过程中，芳基溴化合物仅与石杉碱甲分子中的伯胺偶联，而不与吡啶酮的酰胺发生反应，也不与烯键发生Heck反应。生物活性研究表明，具有5-甲氧基-2-吡啶基取代的类似物30，其乙酰胆碱酯酶抑制活性是石杉碱甲的7.6倍。构效关系表明，在石杉碱甲的伯胺上引入三取代的苯基或取代的吡啶基可增加其抗乙酰胆碱酯酶活性。除具有优异的抗乙酰胆碱酯酶活性外，化合物30还表现出母体化合物石杉碱甲不具备的、良好的神经保护活性。因此，化合物30是一个极具潜力的抗阿尔茨海默症先导化合物。
该研究不仅发现了活性优异的抗阿尔茨海默症先导化合物，更是首次采用Late-stage Functionalization策略，将金属催化的C-H/N-H/C-C功能化反应应用于复杂天然产物的系统性结构修饰中，为复杂活性天然产物的结构修饰构效关系研究提供了新思路。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.1c00600
